酒精性肝病相关危险因素的研究进展

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当今时代,酒精是仅次于疾病和残疾的第三大危险因素,更是导致世界范围内进展性肝脏疾病最常见的原因。2012年全球死亡原因中约5.9%归因于酒精。在所有因肝硬化死亡的病例中大约有48%是由酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)所致。我国ALD的发生率为8%~10%。英国2/3的死亡原因是因酒精相关疾病。即使如此,只有大约35%的大量饮酒者罹患肝病,提示酒精之外的因素可能参与了肝病的发生,比如性别(女性)、吸烟、肥胖和慢性丙型肝炎病毒感染等均与ALD风险增加相关。

酒精性脂肪肝(alcoholic steatosis,AS)并不是良性病理学表现,它可能是导致进展期肝病或肝硬化的病理学基础。AS的发展取决于酒精摄入的剂量和持续时间。一般来说,酒精消耗量和ALD的风险之间存在剂量-反应关系。每天喝1~2杯(1杯≈14 g)的饮酒者与戒酒者相比,其患酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis,ALC)的危险性仍呈增加状态。

ALD导致的病死率与每年人均酒精消费量相关。整体消费或平均饮酒量是评价酒精损伤暴露的常用方法,而饮酒和ALD风险之间存在剂量-反应关系。

就个体而言,男性消耗2杯/d、女性1杯/d被定义为中度饮酒,这个饮酒量一般不会增加器官损伤的风险。每天超过这个量被认为是大量饮酒,可产生不良的健康和社会后果。当受试者持续在2~3周内过量饮酒(120~150 g/d),就可以发生急性脂肪肝,但在戒酒后可以逆转;如果受试者持续饮酒,一些患者会出现酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH),与ALD的发病率和病死率显著相关。每天饮酒超过25 g将增加肝硬化的发生风险,超过30g将显著增加ALC发生的风险,约15%至20%的过度饮酒者会发展至肝硬化。但饮酒的频度、饮酒量的计算和诊断通常基于患者(或家人)自愿的问卷调查,主观性较强,应密切结合临床症状和辅助检查进行验证。

尽管酒精相关性疾病通常决定于个体饮用酒精的量,但只有少数人群持续或过量饮酒会导致严重的ALD,特别是与炎症相关的AH或肝硬化,甚至发生原发性肝癌。说明除饮酒量之外,还有更重要的因素决定肝脏的病理学及病理生理学的改变。这个更重要的因素目前主要是饮酒的质量和饮酒模式。

ALD的发生肯定与酒饮料中的酒精有关,同样浓度的酒精含量对身体(不同个体)的损伤也是不同的,甚至有学者认为某些酒对身体有益,或具有防治肝纤维化,甚至有可能降低肝癌发生的作用。对此国内外均有争议,但应该比较科学地认识这一问题。

不同的酒之所以有差异,并不完全决定于酒饮料中所含的酒精,更重要的是除酒精之外酒饮料中所含的其他成分,两者形似天平,天平的指针归零或偏向于保护因素,这是大自然给人类的恩惠。所以酒不能等同于酒精。

红葡萄酒中含有9.5%~15%的酒精,它是由葡萄中的糖份自然发酵后所得,与其他酒饮料中的酒精一样。除酒精之外,法国的红葡萄酒中含有最多的(80%)是葡萄果汁。果汁中的水不是酿造过程中添加的,葡萄酒中的水不能等同于现实生活中的水,它是葡萄树直接从土壤中汲取的,溶于葡萄内且具有生物学意义上的纯水;水的质量决定于葡萄生长过程中各种环境因素,如大气中的物理成分和纯度、地表的温度和湿度,土壤中的微生物群,紫外线的强弱等。用于勾兑酒精的水缺乏粮食或果实之中蕴含的水,当然无从谈起水的质量。所以现实生活中的水不能等同于粮食或果实之中蕴含的水。

适量饮用葡萄酒对健康是有益的,可以保护血管,防止动脉硬化,降低胆固醇等。一些研究结果显示,红葡萄酒要比其他酒饮料能够降低嗜酒者ALD的风险。这是因为葡萄酒不仅是水和酒精的溶液,它有丰富的内涵。目前已知的物质超过1 000种,比较重要的有300多种,特别是富含原花青素、白藜芦醇、酸类、糖类、酚类(如酚酸)、多种氨基酸、矿物质和芳香类的混合物等,虽然这些物质所占的比例不高,却是酒质优劣的决定性因素。由于不同的酒含有不同的成分,特别是那些保护性的成分不同和量的差异,就造成损伤与保护天平的失衡,出现不同的饮酒结局。人类饮用的是酒,而不是酒精。所以即使是每天酗酒者发生AH的概率也仅有1/3。

ALD的发生与酒精消费的平均数量有关,饮酒模式的不同可能是另一个重要的风险因素。虽然酒精暴露在世界区域之间有很大的不同,但平均饮酒量和饮酒模式是独立的。

世界卫生组织使用的饮酒模式评分(一个复合饮酒检测模式),以确定人们如何喝,而不是他们喝多少,饮酒模式1分为最低风险的饮酒模式 ,5分为最危险的饮酒模式。这个饮酒模式的参数包括每天饮酒的比例,每次饮酒的数量,是否进餐喝酒,节日饮酒,醉酒导致不良事件结果的比例,以及在公共场所饮酒等。

中国的酒精消费比世界其他国家增加的速度快,56%的男性和15%的女性经常饮酒,其中大量饮酒的男女百分比分别为51%和63%,酗酒的百分比分别为57%和27%(这是一篇局部报道,不一定代表我国整体的实际情况)。

酗酒(太多、太快或太多、太频)是ALD发生的重要危险因素,狂饮或慢性酗酒者与规律性饮酒者相比将有不同的健康结果。尽管仍有争议,但酒精饮料的类型和饮酒模式增加ALD的风险独立取决于酒精消费的绝对数量。

一个以上海人群为基础的研究结果显示,不仅脂肪肝的患病率在过去的20年中增长了约1倍,而且初次诊断为ALD的平均年龄也低于西方国家(36~48岁)。另一项横断面调查研究了8 186名山东省人,其中7 295名(89.12%)进行了面谈、问卷调查和测量、生物化学检查、腹部超声检查。结果显示随着年龄的增加,ALD的发病率有增加的趋势(直到50岁),ALD最高患病率的年龄段是40~49岁。

值得注意的是,每个人口区域之间的年龄差异很可能是由于收集数据、人口本身的年龄结构和酒精消费模式不同所致。事实上,在每个地域ALD住院患者平均年龄差异无统计学意义。

一般认为,男性的患病率明显高于女性(男性15.76%,女性1.42%,P<0.05),这可能是因为男性通常比女性喝的更多,有更例的重度饮酒者和酗酒者。但相同数量的平均消费量女性比男性有更高的肝硬化风险。即使较低的安全限制,妇女对酒精具有更大的脆弱性。西方国家长期饮酒的性别差异有所下降,比如英国女性ALD死亡率比男性增加了更多,尤其是30岁以下的女性增加了7倍。

亚洲国家普遍是多民族国家,所以经常有关于种族和民族对酒精相关疾病影响的研究。在美国,年龄调整后黑人ALC的发生率高于白种人,死亡率最高的是西班牙裔人。然而,这些结果不能归因于西班牙裔人和黑人比白种人有较高的酒精消费,因为黑人的饮酒量并不高于白种人,甚至低于白种人。肝硬化死亡率差异的原因尚不清楚,但可能涉及黑人和西班牙裔人酒精相关损伤的随访有限,或合并丙型肝炎病毒感染(在西班牙裔人更常见)。

遗传因素对酒精代谢的差异有实质性的影响。肝脏酒精代谢酶活性的变化,特别是细胞内的乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和线粒体乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)是酒精依赖风险之中最重要的酶类,更受瞩目。尽管遗传因素可能是重要的,但为什么只有15%~20%的慢性酗酒者同时或相继发展为肝炎或肝硬化,目前仍不清楚。

ADH活性水平的测定对酒精依赖和酒精引起的肝损伤风险敏感性具有重要意义。携带编码的酶有高水平的活性变异个体(ADH1B*2和ADH1C*1等位基因)被认为可能会导致高水平的乙醛在酒精代谢过程中的积累,增加ALD的风险。一项荟萃分析结果显示,ADH1B*2基因多态性可能是ALC的重要保护因素,尤其是亚洲人,而与西方人群无关联。大约40%~50%中国人ALDH2*2是纯合子或杂合子的等位基因,且基因活性较低,这些人饮酒后血液中有高浓度的乙醛,可能会更容易导致肝损伤。

重要的抗炎细胞因子白细胞介素10(IL-10)基因多态性与ALD的发生有关。50%的进展性ALD患者中至少有1个等位基因启动子627位存在C/A多态性表达减少,对照组和无或轻微的肝脏疾病者分别为33%和34%。

来自美国的一项流行病学研究结果显示,每日饮酒2杯增加超重和肥胖者氨基转移酶异常的风险,而不发生在正常体质量者,高BMI和过量饮酒相互作用,增加苏格兰人肝脏疾病的死亡率。来自中国的一个前瞻性研究纳入了1270例,16%的人群BMI≥25 kg/m2,这组患者虽然平均每日酒精摄入量低于BMI<25 kg/m2的组,但ALD的发病率高达11.5%,而正常BMI组仅有~5%,肥胖的存在是一个ALD的独立预测因素。BMI还能独立预测AH的严重程度,酗酒和肥胖对ALD存在协同效应。

社会经济地位最有可能影响发展中国家的人群过度饮酒而致ALD的发生。因为发展中国家收入的增加使他们更易获得酒精。一些研究结果显示,ALC相关的病死率往往发生在没有结婚或是城市底层自由职业居民,失业风险增加的患者,以及较低水平的教育和低收入家庭。中国ALD常见于社会经济因素复杂的人群,如中年男性、未婚(或离异)、文化程度低、家庭收入低,或职业地位高的未婚人群 ,也常见于重男轻女的家庭。

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